Noch während seiner Schauspielausbildung übernahm Jo Weil eine Hauptrolle in der TV-Serie Verbotene Liebe. Dies brachte ihm mehrere Awards und eine internationale Fangemeinde ein. Zeitgleich spielte er zwei Jahre lang eine Hauptrolle in der Serie Medicopter 117 (ORF/RTL) und war in vier Folgen des Tatort aus Dortmund als Callboy Toni zu sehen. Im TV hatte er weiterhin längere Rollen in den Serien Rote Rosen und Alles was zählt sowie u.a. Auftritte bei Soko München, Die Rosenheim-Cops, In aller Freundschaft und Koslowski und Haferkamp. 2016 übernahm er seine erste englischsprachige Hauptrolle im britischen Kinofilm Sodom. Im selben Jahr stand er auch für den Horrorfilm The Toymaker vor der Kamera. Für seine Darstellung im britischen Drama Lula war er beim irischen RHIFF-Festival als bester Schauspieler nominiert. Zudem übernahm er im Kinofilm Oskar – Gehen, wenn’s am schönsten ist die Titelrolle. Auch auf der Bühne ist er zuhause, spielte u.a. mehrfach an der Komödie Düsseldorf. Mit den Stücken Ganze Kerle und Landeier war er zudem auf Tournee in Deutschland und der Schweiz. Jo Weil ist auch als Moderator tätig, moderiert u.a. wiederholt den Livestream für RTL Online, „Lifestyle mit Jo Weil“ für Wirtschaft TV, sowie Galas und Events. 2017 war er Kandidat der RTL-Tanzshow Dance Dance Dance. 2018 übernahm er erstmalig für knapp 250 Vorstellungen die Hauptrolle des Frank Farmer in der österreichischen Erstaufführung von Bodyguard am Wiener Ronacher. Für die erste deutschsprachige Tournee wird er erneut in die Titelrolle des Bodyguards schlüpfen.